Il 19 giugno 1917, per iniziativa dell’ing. Arnoldo Bettelini, viene costituita l’Opera di Assistenza di Lugano-Campagna. Il 2 maggio 1920 l’Opera decide di estendere il suo intervento, assumendo carattere cantonale e modificando il suo nome in Opera Ticinese di Assistenza alla Fanciullezza.
Dal 1921, per diffondere il pensiero e lo scopo dell’associazione, ha inizio la pubblicazione della rivista illustrata della Svizzera italiana Semi di bene, che oltre a presentare le diverse attività dell’OTAF propone anche articoli e approfondimenti di interesse generale. L’apertura dell’Ospizio di Sorengo avviene un anno più tardi, esattamente il 22 febbraio 1922, facendo seguito ad un incontro tra Arnoldo Bettelini e la giovane maestra Cora Carloni, figura carismatica che ha segnato la storia dell’OTAF.
Nei primi anni di vita l’Opera si occupa principalmente di bambini affetti da tubercolosi, soprattutto ossea e polmonare.
Con il passare del tempo, tutto il Ticino viene a conoscenza della generosa attività dell’Ospizio e inizia la gara alla solidarietà. Attorno alla casa c’è un vasto terreno e si promuovono ulteriori iniziative: scuole per fanciulli deboli, ammalati o in difficoltà per motivi di carattere sociale; un padiglione di isolamento per le malattie infettive; un centro per bambini poliomielitici; il padiglione Sommaruga, per l'accoglienza di bambini spastici e motulesi; il padiglione Balzan, dove trovano sede i nuovi locali scolastici. Fuori Sorengo si aprono: l'Ospizio "Humanitas" a Sommascona (1926); l'Ospizio Roseto ad Airolo (1932); Casa Bianca a Locarno (1934). Nel biennio 1944-1945 si avvia l'esperienza delle colonie climatiche montane di Lurengo, Sonogno e della colonia marina a Pietra Ligure, nella provincia di Savona.
A partire dagli anni Sessanta si delineano altre necessità e, in particolare, l’assistenza ai bambini cerebrolesi. Nascono a Sorengo nuove specializzazioni: la Scuola ortottica, le cure fisioterapiche e la scuola speciale.
Il 9 settembre 1969 l’Associazione diventa Fondazione per adempiere alle condizioni imposte dall’Assicurazione Invalidità per l’ottenimento dei sussidi. Il 4 luglio del 1984 l’OTAF estende ufficialmente la sua attività anche alle persone adulte con disabilità, con lo scopo di rispondere alle domande dei bambini già ospiti dell’Istituto e che, nel frattempo, avevano raggiunto la maggiore età; con il passare degli anni l'OTAF incrementa sempre più la sua attività e la sua importanza, mediante l’apertura di diverse strutture residenziali esterne a Lugano, Massagno, Locarno, Besso e Barbengo, la creazione di diversi laboratori protetti e della fattoria di Origlio e la ristrutturazione del centro di vacanze a Sommascona. Su sollecitazione dell’UFAS, nella seconda metà degli anni Novanta, viene incaricato l’arch. Mario Botta di sviluppare un piano di quartiere per la sede principale di Sorengo.
A partire dai primi anni Duemila, vengono realizzate le nuove strutture che permetteranno un riordino progressivo del centro di Sorengo. Si costruisce un nuovo stabile per i laboratori artigianali e per la gastronomia; vengono ristrutturati e ampliati il padiglione per il settore terapeutico e la piastra dei servizi generali; si costruiscono Casa Cora, che accoglie sotto un unico tetto i servizi per i minorenni (abitazione, scuole speciali e asilo), e Casa Fomelino, dove trovano posto il laboratorio di falegnameria e una sala multiuso; viene ristrutturata l'ex Casa del personale, in seguito ri-denominata Casa OTAF. L’ultima tappa di questo importante progetto di riedificazione e riorganizzazione del sedime di Sorengo è stata la costruzione di Casa Nava. Il cantiere di questa ultima tappa è stato aperto nell’autunno del 2014 ed è terminato nel 2017, in occasione del centenario dell’OTAF.